대장직장암 원인과 약물치료에 대해 알아보자

대장직장암

 핵심내용

  대장암 위험 요인

- 식습관(식이섬유, 붉은 고기, 지방 섭취)

- 생활습관: 항염증제, 비만, 신체활동 부족, 흡연, 알코올 섭취

- 염증성 장질환(IBD), 당뇨 등의 공존 질병

- 연령, 유전적 변이, 환경적 요인

  치료 방법 및 목표

- 1-3기 대장암: 완치목적, 근치적 절제술

- 2-3기 대장암: Fluoropyrimidine 전신항암요법(대장암 재발 감소, 생존율 증가; oxaliplatin 요법 효과적)

- 전이성 대장암

∙전이성 초기: bevacizumab 병용

∙Fluoropyrimidine + oxaliplatin / irinotecan 병용: Fluoropyrimidine 단독보다 효과적

∙Capecitabine: 경구투여가능(복약순응도↑) , 5-FU(IV)를 대체

- 진행성or항암요법 불응성

∙cetuximab단독 or irinotecan 과 병용

∙KARS12,13돌연변이: cetuximab 또는 pantibumumab은 투약X

 

  개요

- 대장암은 결장, 직장 및 항문관암 포함

- 선진국에서 더 많이 발생, 우리나라는 발병률이 높은 편

- 대장암 발생 요인: 후천적 및 선천적 요인, 환경적 요인, 생활습관

- 치료율은 종양이 주변 조직 및 장기에 침범한 정도에 따라서 결정, 림프절의 침범 및 전이성 질병의 존재 여부에 따라서 결정

- 대장암 치료 방법: 수술, 방사선요법(radiation therapy, XRT), 항암화학요법, 표적 치료제

 

  역학

- 대장암은 세계적으로 가장 많이 발생하는 암 중 하나

- 연령에 비례하여 발생률 증가; 40-50세부터 발생률이 급격히 증가

- 우리나라에서 전체 암 발생률 3위, 남자에게서 더 많이 발생

 

  병리와 병인

  대장: 맹장, 오름, 가로, 내림, S상 결장, 직장

- 성인대장: 1.5m

- 매일 500-2000mL의 회장의 내용을 받음; 수액 및 용질 흡수, 왼쪽 결장으로 이동 및 저장시킴

- 술잔세포에서 분비되는 점액: 건조된 대변의 이동 도움, 박테리아, 담즙산 같은 대장 자극물로부터 대장벽 보호

  대장 종양 생성

- 원인: 유전적 불안정, 암유전자 경로활성, 돌연변이로 인한 종양억제 유전자의 비활성화, 및 성장인자 경로활성 등

- 대부분 유전적 요인과 상관없이 산발적으로 발생

- 선종에서 종양으로 변화하는 과정에서 상피세포의 과증식으로 이해 양성 종양 또는 선종의 돌연변이 획득

 

1. 식이습관 및 영양소

  식이섬유, 과일, 채소

- 식이섬유: 불용성 식이섬유의 대장암 발생억제; 대장내 점막세포에서 발암물질 흡수 저해, 직장 pH 낮추고 장내 통과시간 감소, 담즙산 대사 조절, 항암효과 있는 짧은사슬 지방산 생산 증가

- 과일, 채소: DNA의 산화적 손상 감소, DNA 복구 과정 촉진

  붉은 고기와 지방

- 지방섭취: 직장 담즙산 분비 촉진 → 이차적 담즙산으로 전환 → 대장막 자극, 종양 성장 촉진

- 붉은고기: 요리시 헤테로고리아민, 다환식 방향족 탄화수소등, 가공 고기는 N-니트로소 발암물질 함유

  칼슘 및 비타민D

- 칼슘: 소장내 담즙 및 지방산과 결합하여 종양세포 항증식, 돌연변이 유발원 노출 감소

- 비타민D: 비타민D 수용체와 결합하여 대장암 발생 조절

  엽산 및 다른 미세영양소: 엽산, 셀레늄, 비타민C/E, 카로티노이드

 

2. 생활습관

  아스피린 및 NSAIDS: cox2 조절에 의한 대장암 위험 감소

  폐경후 호르몬 대체요법: 경구 호르몬 대체요법은 대장암 위험 감소

  비만, 신체활동부족(대장선종, 결장암, 직장암 위험 높음)

  알코올, 흡연(대장암 위험 및 사망률 증가)

  HMG-CoA환원 효소 억제제: pravastatin, simavastatin은 대장암 위험 감소

  커피, 차: 대장암에 미치는 영향 불명확

 

3. 임상적 위험 인자: 만성 염증성 질병, 제2형 당뇨병인 경우 대장암 위험 증가

 

4. 유전자 감수성

  유전자

- 산발성(대부분 대장암 산발성)

- 유전성[FAP(APC 유전자 돌연변이, 청소년기 용종→암) 또는 HNPPC(Lynch증후군, 생식세포돌연변이로 이른 나이에 대장암 발생)], 가족력

  효소다형성: NAT1/2, CYP349, GST효소, 혈색소증 유전자 등에 의해 대장암의 유전적 감수성 달라짐

 

  임상증상

- 증상 및 징후: 매우 다양, 감지하기 힘듦, 비특이적

- 대장암 초기 환자: 대부분 증상 없음, 검사를 통해서만 병변이 발견됨

- 경고증상: 배변습관의 변화, 원인 불명의 복부 불편감, 복통, 팽만감

- 장폐색 증상 및 배변습관의 변화: 종양이 가로창자 또는 내림창자에 있는 경우 나타남

- 출혈은 급성 또는 만성; 대변의 색깔이 선홍색

- 만성 잠혈 출혈: 쇠약감 때로는 고박출성 울혈성 심부전으로 나타나는 철결핍성 빈혈이 종종 발생

- 대장암 환자의 약20%는 전이성 질병을 갖고 있음

 

  진단기준

1. 검사

  국소 병변은 완치율이 높음, 대장암 조기 진단 권고사항 존재

- 50세 이상 남녀는 1년 주기로 분변잠혈반응검사 이상 소견 있을 시 대장내시경 검사

  고위험군: 가족력, 선종성 용종, 염증성장질환 및 유전성암이 있는 경우 검사 조기 시행, 혹은 더 자주 시행

 

 

  신체검사: 직장수지검사; 의사가 윤활제를 바른 장갑을 낀 상태에서 손을 직장에 직접 삽입하여, 직장에 비정상적인 덩어리가 있는지 만져서 확인하는 방법

  검사실검사: 분변잠혈검사(Fecal Occult Blood test, FOBT), Fecal immunochemical test(FIT), 암배아항원(CEA) 검사,

  내시경검사: S결장경 검사, 대장내시경

  영상의학검사: 전산화단층촬영(CT), 전산화 단층 촬영 가상 내시경 검사, 자기공명영상, 복부 초음파 영상, 대장이중조영검사

  핵의학 검사: 양전자 방출 단층촬영(PET) 및 PET-CT 검사

2. 대장암의 병기(staging)

  Dukes 분류법; 수정된 Astler-Coller 버전을 더 많이 사용

  TNM 분류 시스템

 

  약물치료

1. 치료의 목표

  1-3기: 대장암은 완치가 가능, 존재 가능한 미세전이를 박멸; 전이된 숫자 및 부위에 따라서, 절제가 가능한 경우 전이성 대장암 환자의 20-30%는 완치 가능

  4기: 완치 불가능, 증상 경감, 질병-관련 합병 예방, 생존 기간 연장에 초점

 

2. 치료의 일반 접근방법

  일차 종양의 수술적 절제; 가장 중요

  추가적인 보조적 항암화학요법 또는 XRT 및 항암요법이 필요

- 국소 증상의 완화 및 항암화학요법에 반응을 보이지 않는 경우 XRT가 필요

- 대장암 환자의 약물학적 치료의 설계에 있어서 약물유전학 시험의 중요성;   초기 EGFR status에 대한 immunohistochemical staining은 EGFR status가 양성이나 음성인 환자 모두에게 있어 EGFR inhibitor 약제의 반응률이 차이가 없다. 반면 RAS mutation status는 약물의 반응에 대한 예후의 지표

- cetuximab, panitumumab 등의 EGFR inhibitor 치료: 환자는 사전에 KRAS, NRAS, BRAF 변이를 확인

 

3. 수술 가능한 대장직장암

  수술적 치료

- 1, 2, 3기: 국소 림프관절제술을 포함한 일차종양의 근치적 절제술 필요

- 결장암의 수술: 암세포의 침윤이 없도록 충분한 절제면으로 절제하며 혈관을 따라 분포하는 림프절을 모두 절제

- 직장암의 수술: 종양의 침범부위에 따라 결정

∙ 직장의 기능 보존이 중요

∙ 직장 괄약근의 기능 보존, 완전 종양의 절제를 할 수 있는 수술 방법이 개발

∙ 괄약근-보존 절제가 불가능한 환자, 종양 범위가 광범위한 환자: 복회음절제술

∙ 합병증: 요정체, 요실금, 발기부전, 국소 재발

- 대장암 수술 합병증: 감염, 문합누출, 폐새, 협착, 성기능 장애 및 흡수불량 증후군

  보조치료요법

- 근치적 절제술 이후 미세전이 제거, 종양 재발 감소, 생존율 증가 목적

∙ 1기: 근치적 절제로 충분, 보조요법 불필요

∙ 2기: 보조 항암화학요법 투여 권장X, 임상시험 경우 제외

∙ 고위험군 2기: 분화도 낮고 부적절한 림프제거시, T4 종양 일 때; 3기 환자와 동일하게 항암보조요법

∙ 3기: 보조항암화학요법은 표준치료법; 림프절 병변 있는 3기는 특히 위험

- 2/3기 직장암 환자 표준 치료방법: 보조적 방사선 요법 및 항암화학요법; 국소 재발이 결장암에 비해 흔하게 발생

①    보조방사선 치료 (정리표 참고)

②    보조 항암화학요법(선택 기준: PS, 합병증, 선호도) (정리표 참고)

③    보조치료법 선택 기준(표 40-6, 4가지만 언급 하셨습니다)

 

4. 보조(adjuvant) 및 신보조(neoadjuvant) 항암화학요법

  수술적 절제후 보조요법은 일차적 종양의 치료에 중요

  2기 및 3기 직장암 환자에게 5-FU 및 XRT는 보조 치료의 기본 (결장암과 달리 전이 빈번)

- XRT: 국소 골반내 재발을 감소

- 5-FU: 원격 재발율 감소, XRT의 효과를 증가

- 5-FU 대체하기 위한 FOLFOX, capexitabine 요법 수행 가능

5. 전이성 질병의 초기치료

-조기치료: 항암화학요법이 가장 효과적

  수술: 종양 절제 가능한 환자

- 간, 폐, 복부, 뇌전이…… (25% 간 전이)

- 간 전이 절제후 floxuridine, dexamethasone을 간내 주입; 정맥 5-FU, leucovorin 투약시 생존율↑

  선행항암화학요법

- 간 전이 있는 환자 중 전이 부위 절제한 환자가 가장 생존율 높음

- 초기 절제 가능 환자

∙ 2-3개월 수술전 FOLFOX(leucovorin, 5-FU, oxaliplatin), FOLFIRI(leucovorin, 5-FU, irinotecan), CapeOx(capecitabine, oxaliplatin)

∙ 또는 이에 bevacizumab 추가(6개월이내 수술 안됨, 수술 6-8주후 bevacizumab 다시 투약 가능)

∙ 또는 EGFR 억제제 추가(KRAS 야생형 종양 환자만)

∙ 수술 전후 항암화학요법은 6개월추천

- 절제불가능환자

∙ 가능환자와 동일한 항암화학요법수행 가능

∙ 단 2개월마다 절제 가능한지 재평가

  방사선요법: XRT 일차목표는 증상 조절

  항암화학요법 (정리표 참고)

  초기 전이성 대장암 치료 선택기준

- FOLFOX, FOLFIRI, CapeOx, 5-FU+leucovorin: 전이성 대장암 일차 치료

- 초기 치료 선택보다 5-FU, irinotecan, oxaliplatin을 치료기간 중 치료 받을 수 있는지 중요

- FOLFOX(빌리루빈수치 상승, UGT1A1 결핍시), FOLFIRI(신경독성): 잔이성 대장암 환자의 표준 치료법

- IFL 더 이상 사용 안함

- 금기 환자 제외하고 초기 5-FU 기본요법에 bevacizumab 추가

- 야생형 KRAS종양: FOLFIRI, FOLFOX 또는 CapeOx에 cetuximab 추가

- Oxaliplatin요법에서 5-FU대신 capecitabine 대체 가능

- CapeOx +bevacizumab 초기 치료제 가능

- 3가지 병용 요법을 1차로 쓸 수 없는 경우, 5-FU, leucovorin 또는 capecitabine 단독 요법