항암화학요법의 원칙

항암화학요법의 원칙

 

· 종양(neoplasm, tumor): 세포분열 과다로 인해 비정상적으로 성장한 조직

- 양성종양(benign tumor)

- 악성종양(malignant tumor): 암(cancer), 주위조직으로 전이(metastasis)되는 특성

· 암의 분류 방식

① 암이 생긴 위치에 따른 분류

- 피부암, 폐암, 위암, 유방암, 전립선암, 대장암 등

- 상피조직, 결합조직 ,림프조직 ,신경조직의 4가지 기본조직에서 유래

- 암종(carcinoma): 상피조직에서 발생하는 악성종양, 보고된 암의 80-90%

- 육종(sarcoma): 근육이나, 뼈, 연골, 지방 등 결합조직에서 발생하는 악성종양

② 암이 유래된 조직형태에 따른 분류

- 백혈병: 백혈구나 그 전구체에서 발생하는 암 (미성숙백혈구 과다증식, 적혈구와 혈소판 이상)

- 림프종: 림프계에서 발생하는 암 (호지킨, 비호지킨)

- 다발성골수종: 골수(항체생성)의 형질세포 유래 암

[역학]

1. 암의 발생률

- 2014년 가장 많이 발생한 암 : 갑상선암

- 남자 : 위암 > 폐암 > 대장암 > 간암

- 여자 : 갑상선암 > 유방암 > 대장암 > 위암 > 폐암

2. 암으로 인한 사망률

- 폐암 > 간암 > 위암 > 대장암 > 췌장암

암의 병리와 병인

· 대다수의 종양성장은 Gompertzian 종양성장곡선(Gompertzian tumor growth curve)을 따름: 종양세포 성장예측

· 초기단계에서 기하급수적으로 성장하는 경향(대부분 종양세포가 초기단계에 왕성한 세포분열 함)

· 대부분의 세포독성 항암제는 급속하게 분열하는 종양세포에 우수한 효과(감수성 높음)

→ 종양의 크기가 작거나 성장분율의 비율이 높을 때 세포독성 항암제에 높은 감수성

· 종양이 성장하면서 배가횟수는 감소 - 종양에 공급되는 혈액이나 영양소가 부족 or 적절하게 전달되지 않아 발생

· 세포사멸이론(fraction cell-kill theory) : 암세포의 일정 수가 아닌 일정 분율로 항암화학요법 투여기간 동안 사멸

ex) 한 개의 종양이 1,000개의 암세포로 구성 

→ 1차 항암화학요법에 의해 90% 이상(900개)의 암세포가 사멸, 나머지 10%(100개)의 암세포는 그대로 생존

2차 항암화학요법에 의해 90%(90개)의 암세포를 사멸해도, 나머지 10%(10개)가 남아있음

- 상기 세포사멸이론에 의하면 종양부하는 결코 0 될 수 없음

- 105개 이하의 암은 면역기전을 포함한 숙주인자에 의해 제거될 수 있음 (숙주인자의 면역기능 중요)

· 전이: 신생물이 원발성(primary) 종양부위에서 원위성 부위로 전파되는 것

- 전이의 경로: 주로 혈액 및 림프 순환

- 전이의 시기: 주로 개별 종양의 특징 (예, 유방암-극히 초기에도 전이경향을 나타냄)

· 암의 침습 및 전이과정

 -혈관형성(angiogenesis) 또는 혈관신생(neovascularization)

: 신생물로 전환된 악성세포 및 인근 숙주세포가 새로운 혈관형성을 자극하는 물질을 분비→ 산소와 영양분 공급

- 신생혈관 생성과정은 전이뿐만 아니라 원발성 종양성장에서도 중요한 역할 → 새로운 항암제의 개발 표적

- 암세포는 원발성 덩어리에서 분리 → 인근 혈액과 림프관 침습 → 혈중 생존율 낮고, 혈관 내피세포에 결합 → 인근세포로 퍼짐

- 전이성 암세포: 신생혈관 생성 개시 → 지속적 성장과 증식

· 암 발생기전-발암(carcinogenesis): 유전학적으로 조절되는 다단계 과정

① 제 1 단계 : 개시단계. 정상세포가 발암물질에 노출되는 것

② 제 2 단계 : 촉진단계. 발암물질이 정상세포가 돌연변이 세포로 성장하기에 유리한 환경으로 변화시킴

③ 제 3 단계 : 전환단계. 어느 시점에서 돌연변이 세포는 암세포가 됨

④ 제 4 단계 : 진행단계. 유전자 변화가 점차 증가되어 세포증식을 유도, 국소조직으로 침범하여 전이 유발

[임상증상]

1. 임상적 양상

- 암의 7가지 경계증상 (미국암협회, American Cancer Society)

· 배변이나 소변습관의 변화

· 치유되지 않는 상처

· 비정상적인 출혈이나 분비물

· 가슴이나 신체 다른 부위가 두꺼워지거나 멍울이 만져질 때

· 삼키기 어렵고 소화불량

· 혹이나 점의 변화

· 계속되는 기침 또는 쉰 목소리

 

[진단기준]

1. 검사 및 진단

1) 분류(classification) 및 단계(stage)

· 일부 특정 암은 항원이나 기타 물질 분비 → 종양표지자(tumor marker)

· 종양표지자는 흔히 비특이적이고 양성종양에서도 상승할 수 있음

예) 고환암(사람융모생식샘자극호르몬(hCG)), 간암(알파태아단백(α-fetoprotein)), 전립선암(전립샘특이항원(PSA))

· 병기 시스템(staging system) → TNM 분류법 (T=tumor, N=node, M=metastasis)

- 각 문자에 수치를 부여하여 질환의 크기 또는 진행 정도를 나타냄

- T1~T4: 원발성 암의 크기 또는 침범 깊이

- N0~N3: 림프절의 침습에 대한 정도 및 범위

- M0~M1: 전이의 존재여부 (0=없음, 1=있음)

- 병기Ⅰ(1기) : 국소적인 암 / 병기Ⅱ(2기), Ⅲ(3기) : 암의 국소적 및 지역적 진행 / 병기Ⅳ(4기) : 원발성 전이 존재

- 일부 암에 대하여 알파벳의 대체시스템(A, B, C또는 D) 사용 – 예) 대장/직장암에서의 Duke's classfication

 

암 약물 치료

1. 치료의 목표

- 완치(cure)=완전관해

- 더 이상의 암의 진행 차단

- 환자의 통증과 불편한 증상 완화

- 수명 연장

- 환자의 삶의 질 향상

 

2. 치료의 일반 접근방법

· 3가지 주요 방법 : ① 수술   ② 방사선 치료   ③ 항암화학요법(세포독성항암제, 표적치료제, 면역치료제)

(+ 생물학적 치료법, 호르몬 요법)

· 수술요법과 방사선요법은 다수의 암을 치료하는데 효과적. but, 국소적인 고형암 치료에만 적용 가능

· 항암화학요법, 생물학적 치료법, 호르몬 요법 : 전신요법. 원발성 및 전이성 암 치료 가능

· 보조화학요법(adjuvant chemotherapy) : 국소적 치료법(수술요법, 방사선요법)을 적용한 후에 잔존한 미세전이세포를 제거하기 위하여 전신성 약제를 투여하는 것; 암 관찰x 때 실시

· 신보조요법=수술전 화학요법 : 수술전투여, 종양부하 감소, 미세전이세포 파괴→치료효과 증가

· 고식적 치료(palliative chemotherapy) : 전이가 있어 완치가 어려울 때 암 크기를 줄이거나 더 이상의 진행을 막아 환자의 통증과 불편한 증상을 완화시키는 치료

 

 

3. 약물요법

· 세포독성항암제

- 세포주기 비특이적 : 알킬화제(alkylating agents), 항종양항생물질(antitumor antibiotics)

- 세포주기 특이적 : 대사억제제(antimetabolites), 빈카 알칼로이드(vinca alkaloids)

 

- 세포주기

① 휴지기(G0) : 세포가 특정기능을 수행할 수 있도록 계획화(programming)되는 시기

대부분의 항암제가 약효 나타내지 않음

② 합성전기(G1 phase) : 단백질과 RNA가 합성되는 시기

③ 합성기(S phase) : DNA 합성이 2배로 되는 시기

④ 합성후기(G2 phase) : DNA 합성이 끝나고, M phase로 진행하기 전에 DNA 복제에 대한 검증이 일어나는 시기

⑤ 세포분열기(M phase) : 두개의 딸세포가 만들어지는 시기

 

1) 세포독성항암제(cytotoxic agents)

(1) 알킬화제(Alkylating agents)

subtype	약물명
① 전형적 알킬화제(nitrogen mustard)	Cyclophosphamide (CTX)	Ifosphamide
	Melphalan	Chlorambucil
② 니트로소요소	Carmustine	Lomustine
	Nimustine
③ 백금 복합체	Cisplatin	Carboplatin
	Oxaliplatin
④ Busulfan
⑤ Dacarbazine, Procarbazine
⑥ Temozolomide
⑦ Thiopeta

 

(2) 대사억제제(Antimetabolites)

정상 핵산 대사 중간물질들과 구조가 유사하여 그 물질로 잘못 인식되는 약물

퓨린이나 피리미딘 핵산 전구체 합성 억제 / DNA, RNA 합성에 경쟁적으로 작용하여 세포 파괴

· DNA 합성단계인 S-phase에서 최대 세포독성을 나타내므로 세포주기 특이적 약물임

약물	작용기전
Methotrexate (MTX)	folate antagonist dihydrofolate reductase, DHFR 저해
Pyrimidine antagonists
Purine antagonists

 

(3) 항종양 항생제 = topoisomerase Ⅱ inhibitor

· 테트라사이클린 환에 당이 연결된 Anthracyclines 구조

· DNA 염기 쌍 사이에 끼어들어 DNA의 복제를 막음 ( S or G2 최대효과 )

· 국소이성화효소(topoisomerase)Ⅱ가 촉매로 작용하는 DNA 가닥의 끊어짐과 재조합 반응을 억제

 

(4) 식물알칼로이드

subtype		약물
유사분열 억제제		Vincristine	Vinblastine		Vinorelbine
		Paclitaxel	Docetaxel
국소이성화효소 억제제 = 항종양 항생제	TopoisomeraseⅡ 억제	Etoposide		Teniposide
	TopoisomeraseⅠ 억제	Irinotecan		Topotecan

 

2) 생물학적 제제 : 많이 사용

(1) 유전자재조합 인터페론과 사이토카인

약물	특징
① Interferon-α	· 암세포의 증식과 혈관신생형성 작용 억제 · 암세포에 대한 면역 체계 증가시켜 세포 파괴
② Aldesleukin (IL-2)	· 자연 살해 세포와 림프구를 활성화, 종양-침윤 세포 숫자를 증가하여 항종양효과

 

(2) 단클론항체

· 암세포 표면 단백이나 항원을 인지하여 세포 성장인자 수용체를 차단하거나 세포예정사(apoptosis) 유도

· 항체나 보체 의존적인 세포매개 세포독성과 같은 면역학적 효과

· 암 치료 외에도 이식거부, 관상동맥질환, 크론씨병, 바이러스 감염, 류마티스 관절염의 치료에도 이용

· ~ mab: monoclonal antibody

- Bevacizumab (아바스틴) : 대부분 인간 + 약간 동물. humanized ab

- Cetuximab (얼비툭스) : 키메라(인간 + 동물)

- Rituximab (맙테라)

- Trastuzumab (허셉틴)

 

3) 타이로신 카이네이즈 억제제 – 생물학적 제제는 아님

· 표적치료제 : 암세포의 특정부위를 선택적으로 공격하지만 면역반응은 유발X → 전신적인 부작용 적음

· 경구제형으로 개발

약물	특징
Erlotinib (타쎄바)	비소세포폐암, 췌장암
Gefitinib (이레사)	비소세포폐암
Imatinib (글리벡)	만성골수성백혈병
Nilotinib (타시그나)	만성골수성백혈병

 

4) 면역치료제

· 면역관문(immune checkpoint) : 항원인지와 동시에 동시자극 신호 및 동시억제 신호의 조절을 통하여 전체적인 T림프구의 기능을 조절

· 억제성 면역관문 : 음성적 조절반응을 유도 → 만성염증상태에서 과도한 면역반응으로 인한 세포의 손상 예방

· 암세포 : 억제성 면역관문을 활성화 → 종양특이 T-림프구 세포의 공격을 회피하며 지속적으로 성장

· programmed death-1 (PD-1) 수용체 : 활성화된 T세포에서 발현

- 면역세포(종양세포)에서 발현되는 PD-L1, PD-L2와 PD-1 수용체가 결합 → PD-1 경로가 활성화 → 면역반응 저하, 종양세포 증식

- PD-1 저해제는 인간 PD-1에 대한 완전 인간형 단일클론항체로서, PD-1 수용체 저해

약물	특징
Ipilimumab	CTLA-4 억제 (mumab : 완전 humanized 항체)
Nivolumab Pembrolizumab	PD-1에 항체로 작용
Atezolizumab	PD-L1 항체

 

5) 기타

· 레티노이드 : 최기형성 가능성 → 임신부 또는 1개월 이내에 임신 가능성이 있는 여자에게 금기

 

6) 호르몬과 길항제

	약물	특징
(1) 항에스트로겐	Tamoxifen	· SERM · ER 양성반응을 유방암 치료제
	Toremifene
(2) 아로마테이즈 억제제	Anastrozole	· ES 생산 감소 → 폐경기 여성의 진행성 유방암의 2차 치료 · 비스테로이드성 아로마테이즈 억제제
	Letrozole
(3) 항안드로겐	Bicalutamide	· 전립선암 치료에 GnRH 유사체와 병용하여 사용
	flutamide
	nilutamide
(4) GnRH 유사체	Leuprolide	· 합성 나노펩타이드, GnRH 유사체 · 전립선암에 항안드로겐과 병용하여 사용
	Goserelin