약물치료학 공부

Dyslipidemia 이상지질혈증

unitypharm 2021. 7. 12. 19:58
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-     지단백(lipoprotein) 대사의 이상으로 인해 혈중 내의 지질 양이 비정상적으로 변화되는 질환

-     저밀도 지단백(low density lipoprotein, LDL) 콜레스테롤이 높은 경우
       (LDL-C 160mg/dL
이상이거나 항고지질혈증약 복용중인 경우)

-     중성지방(triglyceride, TG)높은 경우
      (TG 200mg/dL
이상인 경우)

-     고밀도지단백(high density lipoprotein, HDL)콜레스테롤이 낮은 경우
       (HDL-C 40mg/dL
미만인 경우)

-     총 콜레스테롤 (LDL-C+TG+HDL-C)높은 경우

 

이상지질혈증 병리와 병인

-     혈중 지질인 콜레스테롤은 세포막, 지단백의 주요 구성성분

-     담즙산,스테로이드 호르몬의 전구물질

-     콜레스테롤 합성: , 소장(점막)의 원위부 (Rate-limiting step: HMG-CoA reductase 작용단계)

-     대사: (담즙산)

-     혈중 cholesterol2/3 ester 형태(by LCAT, ACAT)

-     체내 cholesterol의 증가는 LDL수용체 활성의 감소와 연관

 

일차성 이상지질혈증
->
지방대사와 운반에 관여하는 유전자에 결함이 있는 경우
-> LDL
수용체의 숫자 및 기능 저하 -> LDL-C 제거 능력이 감소

 

이차성 이상지질혈증
이차성 지단백 이상의 원인

- 생활습관: 과도한 알코올 섭취, 흡연, 비만, 폐경
-
만성질환: 당뇨, 갑상선 질환, 담즙정체 간질환, 신부전
-
약물: 이뇨제(Thiazide), 자율신경계 약물(Ropranolol), 중추신경계에 작용하는 약물, 호르몬제, 혈당강하제  

 

이상지질혈증 약물 치료

LDL-C를 제외한 주요 위험인자**
-
흡연
-
고혈압(
140/90mmHg 또는 항고혈압제 복용)
-
HDL-C(
˂40mg/dL)
-
연령(남자 45세 이상, 여자 55세 이상)
-
관상동맥 질환 조기 발병 가족력(남자 55세 미만, 여자 65세 미만
-
HDL-C(
≥60mg/dL): 보호인자로 간주-> (총위험인자)-1 의 효과를 가짐

 

   비약물요법

-      식사요법, 운동요법, 체중조절은 치료를 위한 필수적인 첫 단계임.

 

    약물요법

1)    Statin 제제 단독요법

 2013 ACC/AHA: 4개의 주요 statin 이익군 분류

1: 임상적 ASCVD가 있는 환자

2: LDL-C ≥190mg/dL로 일차적으로 증가한 환
3
: 임상적 ASCVD가 없고 40-75세의 LDL-C70-189mg/dL인 당뇨환자

4: ASCVD나 당뇨가 없는 LDL-C 70-89mg/dL40-75세 환자로 10ASCVD 위험도가 7.5% 이상인 경우

-> Statin 제제 단독요법- 안전성 모니터링
-
약물이상반응 발생 고위험군

  신장 또는 간질환자

  과거 statin 불내약성 또는 근병증 과거력

  설명되지 않는 ALT의 정상 상한치 3배 이상

  Statin 대사에 영향을 미치는 유전적 특성 또는 병용약물 사용

  고령자(75세 이상)

- Statin에 의한 근육독성(용량의존적)

 

    Statin 제제 단독요법 

 

    Fibrate 제제

- VLDL-C TG 감소, HDL-C 증가, LDL-C은 적게 감소시키거나 증가

- 대부분 신장으로 배설 à 신기능에 따른 용량 조절 필요

- Fenofibrate: 중등 이상의 신기능 감소(GFR<60mL/min/1.73m2)의 경우 저용량으로 시작,

GFR<30mL/min/1.73m2 또는 혈액투석 환자에서는 중단하고 다른 약제 사용 권장

- 부작용: 소화기계 증상(오심, 복부팽만감), 소양증, 피부발진, 근육독성(statingemfibrozil 병용 금기)

- 금기: 담석 위험이 있는 환자 (담즙 결석형성 증가 à 담석증, 담낭염 발생빈도 증가)

- 약물상호작용: Warfarin 등 경구용 항응고제와 병용 시 이상반응 증가

 

    Nicotinic acid/Niacin

- HDL-C 증가, TG LDL-C감소

- 고중성지방혈증의 1차 치료제, HDL콜레스테롤혈증의 치료제로도 사용

- 금기: 당뇨병 환자(고혈당증 유발) à 공복 혈당 및 HbA1c 정기적 모니터링 필요

- 부작용: 간기능 장애(고용량, 서방형일수록 그 빈도 증가)

à niacin 투여 시 기저 간기능 확인, 사용 중에도 정기적으로 간기능 검사 시행,

간효소가 정상상한치의 2-3배로 증가하는 경우 투약 중단

- 그 외 부작용: 고요산혈증, 위장관계 부작용, 심방세동, 발진, 소양감

- 피부홍조(투약 15~2시간 후 말초혈관 확장 때문) à 복약순응도 감소 요인

예방: niacin 투여 30분 전 aspirin 투여, 식사와 함께 복용하거나 낮은 용량으로 시작하여 서서히 증가, 서방형 제제로 변경

 

    Ezetimibe(콜레스테롤 흡수 억제제)

- 장에서 콜레스테롤의 흡수를 저해하여 LDL-C 감소

- 연구에서 LDL-C, 총 콜레스테롤, TG 감소, HDL-C 상승

- Statin 불내약성 환자에게 사용 권고, 다른 약물에 비해 비교적 내약성 좋음

    담즙산 결합수지

- 장내의 콜레스테롤과 결합하여 흡수되지 않고 변으로 배설되도록 하는 약물

- LDL-C 감소, TG 상승

- TG 농도가 250mg/dL 이상인 경우 단독 치료제로 사용 X, niacin이나 statin 제제와 병용

- 전신적 부작용 없음

- 가장 흔한 부작용: 변비, 소화불량, 복통, 가스, 오심 등 위장관계 부작용à 환자의 순응도 감소

- 그 외 부작용: 콜레스테롤 담석증, 고용량 투여 시 비타민 A, D, K 흡수 저하로 인한 결핍

- 약물상호작용: 음이온 약물의 흡수 방해 à 타 약물 복용 1시간 전 또는 4시간 후 복용

 

    Omega-3 지방산: EPA, DHA

- FDA에서 고중성지방혈증 치료제로 허가받은 약물

- 3가지 기전

  TG 생합성에 관련된 중요한 효소들 억제

  지방산을 기질로 사용함에 있어서 omega-3 지방산의 산화가 중성지방 생합성과 경쟁

  LPL의 활성을 증가시켜 더 많은 양의 TG가 제거되도록 함

- 부작용: 생선 맛, 트림 à 연질 캡슐 제제로 나옴

- 금기: 해당 약물에 대한 과민 반응자

- 고중성지방혈증에 EPA, DHA 사용 시 환자의 위장장애, 피부 변화, 출혈 모니터링 필요

 

   병용 요법

-      Statin 단독 요법만으로 목표에 도달하지 못할 경우 기전에 다른 비statin 약물 병용 가능

-      Statin과 병용 가능한 약물: fibric acid 유도체, niacinic acid, 담즙산 결합제, 콜레스테롤 흡수 억제제 등

 

    Fibrate Statin의 병용 요법

- Fibrate 제제와 statin 제제 모두 근병증 발생 위험 높고, 병용 시 & statin 용량 높을수록 위험 증가

- Fibrate 제제 중 gemfibrozilCYP 억제 작용 à Statin 병용 시 근병증 위험 가장 큼 (권장

    NiacinStatin의 병용 요법

- LDL콜레스테롤혈증, 복합형 고지혈증

    EzetimibeStatin의 병용 요법

- 병용 시 기저 간효소 측정, ALT가 정상 상한치의 3배 넘으면 중단

    담즙산 수지와 Statin의 병용 요법

    Omega-3 지방산과 Statin의 병용 요법

1)    기타 연구 중인 약물(참고)

    콜레스테롤 에스테르 전환 단백질(CETP) 억제제

콜레스테롤 아실 전달효소 저해제

 

특수집단에서의 치료

1.    일차성 고콜레스테롤혈증 치료

-      유전적 요인과 관련 à 관상동맥심질환 1차 예방을 위해 20세 이상 젊은 성인부터 조기에 콜레스테롤 검사 실시, 가족 모두 검사하는 것이 중요

-      치료: atorvastatin, rosubastatin, simbastatin 단독으로 고용량 치료

-      대부분 단독 요법으로 조절 X à statin 병용

-      Gemfibrozil, clofibrate: III형 가족성 고지단백혈증 치료에 효과적

 

2.    여성에서의 이상지질혈증 치료

-      여성에서는 남성보다 HDL-C가 더 중요한 관상동맥심질환 예측인자

-      임상적 ASCVD가 있는 이차 예방의 경우 75세까지는 남성과 마찬가지로 고강도 statin 요법 추천

-      폐경 후 여성: 심혈관질환 빈도 증가 (호르몬 요법 주의!)

폐경기 여성에서 이상지질혈증 치료 시작할 때, estrogen progestin 이용한 호르몬 치료 중단

EstrogenTGhs-CRP도 증가시키므로 이상지질혈증 치료에 도움되지 못함

-      임신한 여성: 콜레스테롤과 TG 수치 증가, ASCVD 연관 증상 발생

⇒ 임신기간 동안 약물요법 시작 or 유지 추천 X

⇒ 초고위험군이면 담즙산 결합수지(전신 약물 노출 없음) 고려

Statin: 태아 기형 발생 위험을 증가시키므로임부 및 수유부에서 금기(pregnancy category X)

 

3.    고령환자에서의 이상지질혈증 치료

-      고령(>65)에서 고콜레스테롤혈증은 CHD의 독립적인 위험인자

-      75세 이하 고령환자는 젊은 환자와 동일하게 statin으로 이차 예방 추천

-      다른 만성질환 동반하는 경우 많고 약동학적 차이 있음 à 지질강하제 사용 시 저용량부터 사용

-      75세 이상의 고령환자에서는 순응도가 떨어지고 약물이상반응 발생 위험 높기 때문에 주의하여 사용

약제 중단 비율 높으므로 지속적이고 반복적인 교육 필요

 

4.    소아청소년 환자에서의 이상지질혈증 치료

-      총 콜레스테롤, LDL-C는 사춘기 동안 10-20% 정도 감소하므로 만 10세 정도에 검사하는 것이 좋음

-      이상지질은 비 HDL-C 수치로 판단

-      일차적으로 적극적 생활습관 교정을 통한 비약물요법 실시

⇒ 생활습관 개선: 식사요법 교정, 금연, 운동습관 교정, 소아환자뿐 아니라 가족을 대상으로 교육 시행

-      생활습관 개선을 6개월 이상 시행해도 지속적으로 LDL-C 높을 경우 약물치료 고려

10세 미만에서는 지질강하제를 잘 사용 X

⇒ 과거: 담즙산 결합수지가 1차 선택약제 à 현재 statin이 더 안전하고 효과적

 

5.    만성신장병(CKD) 환자에서의 이상지질혈증 치료

-      지단백 대사 이상 à 총 콜레스테롤, LDL-C, Lp(a), VLDL, TG 증가

-      투석 시 지속적으로 heparin 사용 à LPL 결핍, 비만 à 고중성지방혈증 유발 (TG가 제대로 분해 X)

-      CKD 환자는 심뇌혈관질환 고위험군으로 간주

-      약물 요법

    일차치료제는 statin: Total cholesterol LDL-C 감소, 염증지표 개선, 단백뇨 감소 및 신기능 개선

    50 세 이상 환자의 경우 statin + ezetimibe로 시작

    투석환자 말기신부전의 statin 요법 효과는 상대적으로 낮음

⇒ 투석환자에서 statin 시작 à 횡문근융해증 같은 약물이상반응 발생 위험 증가

⇒ 국내 치료지침: statin 또는 statin + ezetimibe 병용 요법 새로 시작하는 것 추천 X

    지질강하제 대부분이 CYP로 대사 à 간 및 신기능 이상은 약물 노출 증가 à statin, fibrate 제제 용량 조절 필요

    Gemfibrozil: 신기능 저하 환자에서 fibrate 제제 사용할 경우 적절

-      신장 이식 환자에서 corticosteroid, cyclosporine 등 면역억제제가 고콜레스테롤혈증 야기

 

6.    심부전 환자에서의 이상지질혈증 치료

-      심부전 환자에서 statin 요법은 큰 이익 없음 à 다른 약제 사용 추천

 

7.    고혈압환자에서의 이상지질혈증 치료

-      동맥경화 예방이 주요 치료 목적 중 하나

-      β-blocker: TG 상승, HDL-C 저하 / Thiazide 이뇨제: 콜레스테롤 상승 / Niacin: 저혈압 위험(상승효과)

-      지질대사에 대한 영향이 없는 혈압강하제 사용: indapamide, CCB, ACEI, ARB