뇌전증 (epilepsy)에 대해 알아보자

뇌전증

 

I.       개요

  뇌전증(Epilepsy)의 정의: 뇌세포의 전기적 활동에 이상이 생겨 반복적 발작을 초래하는 신경계 질환

 

  다양한 원인에 따라 임상적 특성 발생기전 및 예후가 다름, 뇌전증의 정도, 증상, 원인, 결과 등에 따라 다양한 형태로 분류, 정확한 진단과 검사로 최적의 약물치료

 

  비유발성발작: 급성 원인 없이 일어나는 간질성 발작

  유발성발작: 급성 원인에 의한 급성 증후성 발작, 재발해도 뇌전증X        

 

  다음 3가지 중 하나에 해당 시 뇌전증 의심 (EEG검사로 진단- 비정상적으로 흥분이 되는지? 검사)

1)     24시간 이상 간격을 둔 비유발성 경련이 2회 이상

2)     비유발성 발작 1회 + 향후 10년 내 재발 가능성> 일반적 발작 발생률(60%)

3)     뇌전증 증후군 진단된 경우

 

2)에 향후 10년 내 재발가능성 예측이 매우 어렵다고 1)이 가장 많이 쓰임

 

 

II.      역학

  발병률(남자>여자, 보통 1세 미만에 높다가 급격히 감소, 60세 이상부터 다시 증가)

  사망률(일반인의 약 2배~3배)

 

III.    병리와 병인

  뇌전증의 원인: 매우 다양, 특별히 원인이 없는 경우도 많음

 

  유전적요인(주로 영유아 뇌전증과 관련)

  Dravet syndrome:

severe myoclonic epilepsy of infancy 주로 팔이나 다리에 떨림 현상이 나타나는데 안면, 얼굴주변 떨림보다 중증으로 나타남, 1살 미만에 주로 나타남, catastrophic epilepsy처럼 나타나는 syndrome으로 근육이 뻣뻣하게 굳어져 움직이지 못함, autosomal dominant genetic disorder가 관여

 

  구조적 요인

  대사&면역학적 요인(호흡항진증(소발작))-

  계속 호흡을 하면 호흡항진증이 와서 소아가 소발작증상을 일으킴

 

  감염

  뇌질환(특히, 노인과 관련된 질환)

 

  발작의 병인: 뇌 신경회로 내의 흥분 및 억제 기전의 불균형으로 발생

 

  주요 신경전달물질

  흥분성(Glutamate): 발작 확산

  억제성(GABA): 발작 전파 억제

 

  항경련제:

비정상적 신경활동 조절, 신경의 전기화학적 자극에 대한 역치 증가, 발작 억제(과다 흥분성 신호를 감소, 억제성 신호를 높여 치료함)

 

 

 

 

 

 

IV.    임상증상

1.     국제뇌전증연맹(ILAE) 분류 기준 – 2017

 

  국소발작

  2010년 분류형태는 단순국소발작, 복합국소발작, 이차성전신발작

 

  전신발작

 

  국소전신발작

 

  2010년 분류법과 비교해 다른 점으로, 국소발작의 이차성 전신발작을 따로 분류하기 위함

  치료약을 사용해 전신, 국소발작과 다르게 일부는 개선이 되지만 안되는 경우도 존재해 따로 분류

  불명

  2010의 미분류발작

 

Seizure분류기준에서 Epilepsy분류기준으로 바뀔 때가 2010년에서 2017년으로 바뀌는 형태라고 보면 됨

Focal(국소), Generalized(전신), unknown(미분류, 불명), Combined Generalized&Focal(국소전신)

 

 

 

 

 

 

2.     뇌전증의 임상양상

발작의분류	의식소실	운동발작	비운동발작
국소발작	X/O	자동증(의미없는 행동의 반복), 무긴장, 간대(떨림), 강직(굳음), 근간대(팔다리 간대), 연축 등	자율신경이상, 행동정지(catastrophic), 인지능력저하, 공포감 등 감정이상, 환청 등 감각이상
전신발작	O	강직-간대, 간대, 강직, 근간대, 무긴장(완전 근육이완), 연축	결신발작: 전형(발작증상 30초이내 짧게), 비전형(조금 더 오래 지속, 무긴장 상태지속), 의식소실 수반해야 결신발작으로 봄

 

3.     뇌전증 국제분류법에 따른 뇌전증 별 증상

국소발작	전신발작
대뇌피질 한쪽 반구 특정부위에서 시작되는 비대칭적 발작 침범영역에 따라 다양한증상(운동기능, 감각기능 등) 1)    단순부분발작: 의식소실 없는 국소발작 2)    복합부분발작: 의식변화 있음, 혀를 차거나 옷을 잡아당기는 등의 의미 없는 행동 반복, 짧은 기억상실기와 혼돈 3)    이차성전신성발작: 복합국소발작 → 전신강직성 간대발작으로 진행, 청색증, 혀깨물기, 팔다리 떠는 발작 등 (2017년에는 따로 분류)	양반구시작, 양측성증상, 의식손상 동반 1)     소발작(결신발작): 소아~사춘기 발생 2)     강직간대성발작: 갑작스런 의식 소실, 근육 강직/수축(강직기)→근육경련(간대기)(대발작이라고도 함) 발작 후 깊은수면 3)     근간대발작: 갑작스런 근육수축(팔 등) 4)     간대발작: 팔 목, 얼굴의 규칙적 경련 5)     강직발작: 근육이 갑자기 뻣뻣 6)     무긴장발작: 머리 또는 사지가 축 처지거나 쓰러짐

 

V.      진단기준

  검사

1)     검사실 검사: 원인배제를 위한 검사(저혈당, 전해질 불균형 등 이차적인 발작인지를 원인 배제를 확인하기위해 검사하는 방법만 존재)

2)     영삼검사: CT, MRI(뇌 구조 이상, 신경이상 검사를 통해 배제하기 위한 검사로 이용)

3)     병리검사

4)     기능검사: 뇌파검사(EEG): 뇌전증 진단에 필수, 정상이 나왔음에도 불구하고 간질발작이 나오는 경우도 존재

 

  진단: 가족 및 목격자로부터 병력 청취 + EEG  

 

 

약물치료

1. 치료 목표: 발작 관리(없애거나 횟수 감소), 치료 부작용 최소화, 삶의 질 유지 및 향상

 

2. 치료의 일반 접근방법

• 적절한 항경련제로 2/3에서 발작 조절

• 발작 재발 방지

• 최소 2년 이상 장기간 약물치료 유지 → 약물 치료의 최적화

✓ 부작용 없는/적은 약 선택

✓ 적절한 항경련제 선택, 용량의 개별화, 순응도

 

3. 비약물요법: 약물요법에 불응성 환자(20-35%)에게 시행

1) 식이요법: 불응성 또는 약물 부작용 심한 환자 → 케톤생성 식이요법 시행

• 고지방 식이로 탄수화물 고갈 → 케톤산증(keto-acidosis) 유발

• 기전 불확실: GABA 수치 상승, 신경흥분성 감소 등

• 소아의 발육지연과 고콜레스테롤혈증 위험

• 최근, 변형된 Atkins 식이가 약제에 불응하는 소아 뇌전증 치료에 효과적 보고

 

cf) 케톤식이

• 개요: 간질 환아에게 당 성분 완전히 소진/ 고지방 음식을 약 2년간 먹이는 식이요법

     1980년대 중반 미국 존스홉킨스 병원에서 약 50명의 난치성 소아간질환아 대상치료

     → 50%이상 완치, 80%이상 항경련효과 보고

• 원리: 고지방, 저탄수화물 및 저단백질 식단을 투여함으로 케토시스 상태 → 경련 억제

• 임상적 응용

✓ 케톤성 식이요법 대상자: 난치성 간질 환아

✓ 적용 경련 유형: 근간대성 경련에 가장 효과적

- 영아 연축, 무강직성(atonic) 경련, Lennox-Gastaut 증후군에 동반된 혼합경련 등에 비교적 효과적

- 대발작을 포함한 발작성 경련에도 어느 정도 유효

- 소아 결신경련, 복합 국소경련에는 덜 효과적

 

2) 수술: 일부 환자에서 측두엽절제술

 

3) 미주신경 자극술: 난치성 국소발작 환자(12세 이상)에게 FDA 승인 의료기기 삽입

 

 

 

 

 

4. 약물요법

1) 뇌전증 치료약물의 작용기전

작용기전		약물	용도
이온 통로에 영향	Voltage-gated Na+ channel 억제	phenytoin, carbamazepine, lamotrigine, oxcarbazepine, topiramate, zonisamide, valproic acid	전신성 강직간대 및 국소발작에 효과
	시상의 T-type Ca2+ channels 억제	ethosuximide, valproic acid	전신 소발작에 효과
	칼슘채널 α2δ subunit 차단	gabapentin, pregabalin	국소발작
	칼륨통로(KCNQ2-5) 알로스테릭 개방	(retigabine)	국소발작
GABA (inhibitory GABAA) 신경전달의 항진	GABA 수용체 기능 증강	phenobarbital, BDZs	국소발작에 효과
	GABA 작용 증강	valproic acid, tiagabine, vigabatrin
흥분성(glutamate) 신경전달 억제	Glutamate 유리 감소	lamotrigine
	AMPA/KA 수용체 차단약	perampanel, phenobarbital, topiramate
	NMDA 수용체 차단약	(felbamate)
Synaptic vesicle protein과 결합		levetiracetam	병용으로 보통 사용

 

* valproic acid → multiple mechanism

 

 

2) 치료약제(또는 계열)별 치료방법: 비유발발작 2번 있으면 약물치료 시작 고려

① 약물의 선택: 발작 유형/횟수에 따라 선택, 단독요법으로 시작

• 정확한 진단 필수, 약물 부작용 고려

 

② 약물의 용량

• 약물동력학적 차이로 환자마다 필요 용량 다르므로 환자별 결정 필요

• 낮은 용량으로 시작, 유지용량까지 천천히 증량

• 뇌전증 지속상태나 발작이 빈번할 경우, 부하용량 투여 후 유지용량 지속

• 약물의 증량 속도와 유지용량은 개인 특성이나 뇌전증 종류에 따라 차이

 

③ 약물의 변경

• 최대용량에서도 발작이 조절되지 않는 경우: 진단, 약물 선택, 순응도, 수면 부족, 알코올 남용 등 점검

• 기존 약 + 두 번째 약 추가 병용요법 vs 타 약물 단독요법 결정

✓ 병용요법 시 약물상호작용 고려

✓ 다른 약으로 바꿀 경우: 두 번째 약 → 유지용량까지 증량 후 첫 번째 약 점진적 중단

 

 

3) 약제 선택

① [표 25-2] 단일치료약물 선택 가이드라인 (대한뇌전증학회, 2015 참고) p533

뇌전증 분류		대한뇌전증학회
국소발작	성인	1차 추천	carbamazepine, oxcarbazepine, lamotrigine
		부가 치료	levetiracetam, valproate
	노인	lamotrigine, gabapentin
불응성 국소발작		부가 요법	perampanel, pregabalin
강직간대발작		1차 추천	valproate, lamotrigine, carbamazepine, oxcarbazepine
		부가 치료	clobazam, lamotrigine, levetiracetam, valproate, topiramate
소발작		1차 추천	ethosuximide, valproate, lamotrigine
		부가 치료	1차 약물 중 2가지 병용
근간대발작		1차 추천	valproate, levetiracetam, topiramate
강직발작		1차 추천	valproate
		부가 치료	lamotrigine
무긴장발작		1차 추천	valproate
		부가 치료	lamotrigine

 

Carbamazepine, phenytoin	국소발작, 일차성 & 이차적 전신발작
Ethosuximide	소발작
Valproate	전신발작 일차 선택약, 거의 모든 발작유형에 효과적
Carbamazepine, oxcarbazepine	이차적 전신발작 포함 국소발작
Lamotrigine, topiramate, zonisamide	국소발작, 일차 전신발작
Vigabatrin, gabapentin, (tiagabine)	국소발작
carbamazepine, phenytoin, gabapentin	근간대발작, 소발작 악화
lamotrigine	새로 진단된 소아 소발작
단일 약물로 (eslicarbazepine), topiramate, lamotrigine	난치성 국소발작

② 고려사항

 

▪ 뇌전증 분류, 부작용, 약물동태, 상호작용 등 고려

▪ 부작용:

• 용량 연관 부작용: 진전, 실조, 복시 → 용량 감소로 경감

• 용량 무관 특발성 부작용: 발진, 간독성, 혈액독성 → 때로 치명적/ 타 약물과 교차반응

▪ 장기적 사용으로 골연화증, 골다공증 발생 위험

• 비타민 D 대사 방해

• 골특이성 ALP (alkaline phosphatase) 농도 상승, 혈청 칼슘 및 25-OH vitamin D 농도 감소

  → 골다공증 위험요소 환자에서 모니터링 필요

• 비타민 D와 칼슘 보충 필요

▪ 약동학적 특징: 흡수, 분포, 대사, 배설 단계에서 상호작용 가능 → 약물 추가나 중단 시 주의

 

4) 항경련제 약물의 특성

세대	특징	약물	특징	유효혈중농도	부작용
1세대	• 약동학적 문제, 상호작용 등 고려사항 많음 • 2세대 치료실패 시 사용 고려	Carbamazepine	양극성장애, 3차신경통 치료에도 사용 초회량 200~400mg/일 1~2회 분할투여; 1,200mg/일까지 증량	4~12μg/mL	복시, 졸음, 오심, 진정, 구역, 구토, 백혈구감소증, 저나트륨혈증, 발진
		clonazepam	공황장애, 근간대성경련 치료	x	의존성, 졸음
		ethosuximide		40~100μg/mL	실조, 기억력감퇴, 진정
		phenobarbital	단기간 간질발작 조절에 사용	15~40μg/mL	실조, 졸음, 진정, 골연화증, 내성&의존성 주의
		phenytoin		10~20μg/mL	실조, 복시, 졸음, 진정, 빈혈, 잇몸증식, 다모증, 림프절비대, 골다공증, 발진
		valproate	양극성장애, 편두통 치료	50~100μg/mL	간독성, 골다공증, 췌장염, 체중증가
2세대	• 약동학적 고려사항 비교적 단순 • 약물상호작용 적음	Felbamate		x
		gabapentin	대상포진후 신경통, 만성통증 치료	x	졸음, 진정, 말초부종, 체중증가
		lamotrigine	양극성장애 치료 1~2주: 25mg 1회/일 3~4주: 50mg 1회/일 유지용량: 100-200mg 1회/일	x	심각한 DDI, 복시, 졸음, 진정, 두통, 불면, 피부발진(stevens-Johnson)
		levetiracetam		x	DDI 적음
		oxcarbazepine	양극성장애 치료	x	졸음, 두통, 어지러움, 복시, 구역, 구토, 피로
		topiramate	편두통, 비만 치료에도 사용	x	핍뇨, 신결석, 체중감소
		zonisamide		x	핍뇨, 신결석, 진전
3세대	• 특수적응증 또는 불응성환자에 제한 사용	Brivaracetam		x
		clobazam		x
		(eslicarbazepine)		x
		lacosamide		x
		perampanel		x
		pregabalin		x	복시, 시야흐림, 어지러움, 구갈, 기면
		rufinamide		x
		vigabatrin	영아연축에 제한적 사용	x	시야장애 (영구적 시야결손 위험)

 

 

5) 약물상호작용: [표 25-5] 항뇌전증제의 약물상호작용, p536

1차 투여 약물	2차 투여 약물	결과	대처방법
carbamazepine	valproate	valproate이 carbamazepine의 대사 억제	carbamazepine의 혈중농도가 높으면 구토, 피로초래 → 용량 감소
	phenobarbital	phenobarbital이 carbamazepine의 대사 증가	carbamazepine의 용량 증가 고려
	lamotrigine	• lamotrigine의 대사 증가 → lamotrigine의 효능이 감소 할 수 있음 ※ Lamotrigine (주로 glucuronic acid conjugation에 의해 대사됨)   + Carbamazepine (glucuronidation 유도제) → Lamotrigine의 혈장 농도 40 % 감소	• 효능을 유지하기 위해 Lamotrigine의 용량 증가가 필요할 수 있음 • Lamotrigine의 투여량은 유도제 중단 이후에 감소해야 할 수 있음
ethosuximide	valproate		두 약물의 용량 감소 고려
lamotrigine	valproate	valproate이 lamotrigine의 대사 억제, 반감기 연장, 혈중농도 증가	lamotrigine의 용량 감소를 통하여 피부발진(stevens-Johnson) 예방
phenobarbital	phenytoin	서로의 대사에 영향 → 예측불가한 혈중농도 초래 가능	두 약물의 혈중농도 모니터링을 통한 용량 조절

 

 

① 간대사효소 유도약물(carbamazepine, phenytoin, phenobarbital)

: 간대사 효소의 기질인 lamotrigine, topiramate, tiagabine, valproate, oxcarbazepine, zonisamide의 대사 증가, 반감기 단축 → 약물 용량 증가 필요

 

② 두 번째 약물 고려 시 약물상호작용 점검

 

③ 항뇌전증약물 외 다른 약물과의 상호작용도 고려

• 경구 피임약과 병용 시: 간대사효소 유도 항뇌전증약물이 경구 피임약의 대사 증가 → 피임 실패

• Theophylline, warfarin, corticosteroids, CCB, haloperidol, griseofulvin 등과 병용 시 → 대사 증가로 인해 효과 감소

 

 

 

 

※ Lamotrigine과의 약물상호작용

Lamotrigine의 glucuronidation 억제 약물	Lamotrigine의 glucuronidation 유도 약물	Lamotrigine의 glucuronidation 유도/억제 하지 않는 약물
Valproate	Carbamazepine, Phenytoin, Phenobarbital, Rifampicin, Ethinyl estradiol/ levonorgestrel 혼합제제	Gabapentin, Levetiracetam, Pregabalin, Topiramate, Zonisamide, Lacosamide, Perampanel