정맥 혈전색전증 Venous Thromboembolism

정맥 혈전색전증 개요

<혈전(thrombus) vs 색전(embolus)>

- 혈전(thrombus): 혈관벽에 붙어있는 혈액의 응고물들

- 색전(embolus): 혈전의 일부가 떨어져나와 혈류를 따라 다른 부분으로 이동하는 것

 

피의 흐름이 느려지고 응고가 많이 일어나서 혈관을 막는 것,,

 

보통 두가지로 분류가 된다.

심부정맥혈전증(deep vein thrombosis, DVT) 폐색전증(pulmonary embolism, PE)

 

유발유인

- 운동성 저하 지속, 혈관손상

- 중증질환 or 외상, 주요수술을 위해 입원한 환자

- 응고항진 상태
  (hyper-coagulable state)

주요증상

- 통증

- 혈전후 증후군(post-thrombotic symdrome, PTS)

(혈전에 의해 손상된 정맥이 주요 발생원인, 만성적 하지부종, 통증, 피부변색, 궤양 등의 증상)

 

정맥 혈전색전증 병리 병인

1.   병리

1)    지혈

-   혈관 손상 후 출혈이 멈추는 과정

-   응고인자들의 단계적인 활성화를 통한 일련의 응고과정: “Coagulation cascade”

 내인성 경로 (intrinsic pathway): factor 8a + 9a

 외인성 경로 (extrinsic pathway): factor 7a + tissue factor

 공통 경로 (common pathway): factor 10 활성화에서 시작

 

1)    지혈과 혈전을 조절하는 인자

	혈전성 인자	항혈전성 인자
혈류 (Blood flow)	slow flow, turbulent flow	fast flow, luminar flow
혈관벽 (Blood vessel)	- tissue factor	- heparin sulfate - tissue plasminogen activator (t-PA)
순환요소 (Circulating element)	- 혈소판 - prothrombin - fibrinogen - 기타 혈액응고인자	- protein C - protein S - heparin cofactor - plasminogen

혈류가 느리게 흐른다는 것 자체가 혈전성 인자! (운동)

* heparin sulfate: heparin유사, antithrombin 작용 가속화

* protein C, protein S : '간'생성, vit K 의존성 항응고 단백, warfarin작용과 관련o

 

2.   병인

1)    위험인자

연령	-50세 이후 10년 증가마다 위험성 2배로 ↑
혈류 이상	- 질환: 심방세동, 좌심실 기능부전 - 수술 (고관절이나 슬관절 수술) - 장기간의 부동상태(immobility)
혈관 손상	- 정맥 혈전색전증의 기왕력 - 트라우마, 종양
응고항진 상태	- 선천적 질환: Factor V Leiden mutation, protein C 결핍증, protein S 결핍증 - 후천적 질환 - 임신 및 분만 후
약물 요법	- 에스트로겐 치료: 액리작용을 나타내는 용량의 에스트로겐 사용 - 종양치료제 - 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERM): tamoxifen, raloxifen - erythropoietin 자극제

- Factor V Leiden: factor V에 돌연변이 →활성형 protein C에 대해 저항성o

- 암세포: 응고촉진물질 분비→응고과정 활성화 / 암환자: protein C, protein S, 안티트롬빈의 분비가 억제되어있어 혈전생성 위험 big

- 임신 중 & 분만 후: 혈장 에스트로겐 농도↑ →정맥 혈전색전증의 위험성↑

 

* 혈전의 생성과 전파 (정맥 혈전색전증 위험인자들은 세 요소에 포함됨)

①   Virchow's triad로 알려진 혈류속도의 이상(저류)

②   혈관내피 손상

③   혈액 과응고상태

 

정맥혈전색전증 치료

1. 치료목표

  단기적 목표: 혈전 확대 및 색전증 발생 예방

  장기적 목표: 혈전 후 증후군, 폐고혈압(pulmonary hypertension) 및 재발성 정맥 혈전색전증 등의 합병증 감소

 

2. 치료의 일반적 접근방법

  급성치료: 속효성 주사용 항응고제

  아급성 및 만성치료: 경구용 항응고제, direct thrombin inhibitor, factor Xa inhibitor

 

3. 비약물요법

  혈전절제술

  하대정맥 필터 삽입술

  압박스타킹

  항응고 치료 금기인 경우, 또는 항응고치료의 보조요법으로서만 활용

 

정맥혈전색전증 치료 약물

미분획 헤파린 (unfractionated heparin, UFH)

- UFH-AT complex → factor IIa, Xa, IXa, Xia, XIIa 저해

- 생체 이용률: 용량 의존적

- 투여 1시간 후부터 항응고제 효과

- 반감기: 30-90분 (고용량:150분)

 

부작용

- 출혈, 혈소판감소증, 과민반응

- 출혈시 치료: protamine sulfate (최대 50mg, 천천히 정맥점적 투여)

- 헤파린 유발 혈소판 감소증 (heparin-induced thrombocytopenia, HIT)

* 드물게 나타나지만 치명적

- 장기사용 시 : 탈모, 고칼륨혈증, 발기지속, 골다공증

 

저분자량 헤파린 (Low molecular weight heparin, LMWH)

- UFH와 유사

- bemiparin, enoxaparin, dalteparin, nadroparin

- 일상적 모니터링 및 용량 조절 불필요

- 반감기: 3-6시간 → 1일 1-2회 투여

- 생체이용률: 90%

 

부작용

- 출혈 (UFH보다 빈도 낮음)
- 출혈시 치료: protamine sulfate

  LMWH 투여 후 8시간 이내: enoxaparin 1mg, dalteparin/nadroparin 100IU당 1mg

  LMWH 투여 후 8시간 이상: 용량감소

- HIT: UFH보다 빈도 낮음

 

Fondaparinux

Fondaparinux

- antithrombin 활성화 → factor Xa 선택적 저해

- HIT 기왕력 또는 아급성 HIT 환자의 항응고 치료에 off-label use

- 반감기: 17-21시간

- 간에서 대사되지 않음 (약물상호작용 낮음)

 

부작용

- 출혈: 체중과의 연관성

- 출혈의 치료

  신선냉동혈장 (FFP) 및 응고인자 농축액

  치명적: 재조합 factor VIIa

 

Warfarin

- Vitamin K 의존적 단백 (factor II, VII, IX, X)억제

- Protein C, protein S 억제 → 역설적 과응고 상태

- 항혈전효과: 치료시작 후 5-7일

* 이미 형성된 혈전에는 X

- 광학이성질체: S-form이 2-5배 더 강력

- 대사효소: CYP1A2, 2C9, 2C19, 2C18, 3A4

 

부작용

- 출혈

- 와파린에 의한 피부괴사

  (warfarin-induced necrosis)

- 자색 발가락 증후군 (purple toe syndrome)

- 임부금기 등급 X (FDA), A (MFDS)

 

Direct oral anticoagulants (DOAC)들을 알아보겠다!

 

Dabigatran etexilate (pro-drug 형태)

- direct thrombin inhibitor

- 신장배설 → 중증 신질환자에서 약물 소실 시간 증가

부작용

- 출혈, 위장관 부작용 (소화불량등)

- 뇌출혈 (warfarin보다 낮음)
- 심각한 출혈발생 시 : idarucizumab

 

Rivaroxaban

- oral direct factor Xa inhibitor

- 반감기: 7-11시간

- 높은 생체이용률 (80%)

- 두 경로로 제거: 신장 (2/3) + 간대사 (1/3)

부작용

- 심각한 출혈

- 척수 및 경막외 혈종

 

Apixaban

- direct factor Xa inhibitor

- prothrombinase 활성 저해 (rivaroxaban과 동일)

부작용

- 출혈

 

Edoxaban

- direct factor Xa inhibitor

- rivaroxaban, apixaban 과 동일

- 반감기: 10-14시간

- 약물의 50% 이하가 신장 배설

부작용

- 출혈

 

정맥혈전증의 치료약은 혈전을 분해시키는 것이다.

그래서 응고가 안되게 하니가 대부분의 부작용이 출혈이 되는 것! 조심조심~

 

과용량 투여 또는 출혈시 대처법

1.      기존의 해독법

  FFP, PCC, activated PCC, recombinant factor VIIa

  혈액투석, charcoal 혈액관류, 경구 활성탄, desmopressin (DDVAP), 항섬유소용해제 (antifibrinolytic agent)

2.      선택적 해독제

  Dabigatran-specific: idarucizumab

  Factor Xa inhibitor-specific (개발중): plasma-derived factor Xa(pd-Xa), recombinant factor Xa (r-Xa)등

 

정맥혈전색전증 특수환자에서의 치료

특수환자에서의 치료
암환자	- 정맥혈전색전증은 암환자의 빈번한 합병증 - LMWH >> UFH: 1) 항응고효과 예측 쉬움                  2) 투여 횟수가 더 적음                  3) HIT 위험 낮음 - 적어도 3-6주간 지속, warfarin으로 대체 가능
임산부	- UFH, LMWH선호: 태반통과 X, 태아에 안전 - 단점: 장기치료시 골감소 및 골다공증, 임신기간 중 매 1-2주마다 모니터링 - 분만 후 최소 6개월간 지속
소아	- 이차성 발생: 조산, 암, 외상수술, 선천성 심장질환, 루푸스 - UFH: 1)초기용량 75-100IU/kg, IV, 10min       2) 유지용량 28IU/kg(2-12개월) 또는 20IU/kg (1세 이상) - warfarin: 1) 시작용량 0.2mg/kg (최대 10mg)             2) 유지시간 3-6개월 - LMWH: 피하주사 4-6시간 후 antifactory Xa 활성 모니터링 →  0.5-1.0 IU/ml 사이로 유지

 

reference

신일북스 약물치료학 제4개정핀